1.18. THUỐC KHÍ DUNG
Thuốc
khí dung là dạng bào chế mà trong quá trình sử dụng,
hoạt chất được phân tán thành những hạt
nhỏ trong khí do thuốc được nén qua đầu
phun bởi một luồng khí đẩy ở áp suất
cao để tới vị trí tác dụng.
Thuốc
khí dung có thể dùng ngoài da, tóc,...műi - họng, răng
miệng hoặc tai,...và hay dùng để hít theo
đường hô hấp nhằm trị bệnh phổi
hoặc tác dụng toàn thân.
Các
dạng thuốc khí dung
Thuốc khí dung hoàn chỉnh: Dạng thuốc này là một hệ
thống gồm: Thuốc, bao bì kín chứa thuốc có
gắn đầu phun cùng với van và khí đẩy
được nén ở áp suất thích hợp. Khi nhấn
đầu phun, thuốc sẽ tự động thóat ra
khỏi đầu van. Van có thể là lọai không phân
liều, nhưng nếu cần thiết thuốc phải
gắn van phân liều chính xác.
Thuốc
khí dung khi đóng trong bao bì thường ở thể
lỏng như: dung dịch, hỗn dịch, nhű
tương. Bao bì chứa thuốc có thể là chai, lọ
hoặc bình được chế tạo đặc
biệt để có thể gắn kết với các
phụ tùng gồm ống dẫn thuốc, van, đầu
phun và nắp đậy. Bao bì được chế
bằng vật liệu thích hợp như thuỷ tinh,
nhựa, kim loại hoặc phối hợp. Khí đẩy
có chức năng nén thuốc qua đầu phun và
lượng khí nén đóng trong thuốc khí dung phải
đảm bảo đủ để đẩy hết
liều lượng thuốc theo chỉ định. Khí
đẩy thường dùng là hỗn hợp các loại khí
như khí trơ carbonic, nitơ hoặc khí hydrocarbon và
dẫn chất halogen của hydrocarbon. Hai nhóm sau
thường dùng ở dạng khí nén hóa lỏng.
Thuốc
khí dung hoàn chỉnh được sản xuất công
nghiệp, tuy nhiên, kiểu đóng thuốc dưới áp
lực cao của khí đẩy còn gặp ở một
số chế phẩm không phải là thuốc khí dung như
thuốc bọt, thuốc lỏng để xoa da hoặc
siro thuốc và mỹ phẩm...
Thuốc khí dung kiểu piston: Thuốc này không nén sẵn khí
đẩy như thuốc khí dung hòan chỉnh, mà gắn van
kiểu piston để người dùng tự bơm nén
không khí để đẩy thuốc. Khi nhấn, piston
hoạt động như van một chiều chỉ cho khí
đi vào, sau vài lần ấn áp suất đạt tới
mức nhất định, van mở cho thuốc phun ra.
Tiếp tục nhấn piston, chu kỳ phát thuốc
được lặp lại. Đây là một dạng
thuốc khí dung chưa hoàn chỉnh .
Thuốc khí dung dùng quả bóp: Thuốc đựng trong bao bì riêng, khi
dùng thuốc được cho vào một đầu phun có
gắn quả bóp (bằng nhựa hoặc cao su). Khi bóp,
không khí sẽ nén với áp lực đủ để
đẩy thuốc ra khỏi đầu phun. Đầu
phun có hình dạng khác nhau, tùy trường hợp cho
thuốc qua miệng hoặc mũi...
Đầu
phun này là dụng cụ tạo khí dung cho cá nhân hay
được dùng trong bệnh viện bằng cách nối
chung với máy nén khí trị liệu khí dung.
Ngoài
các dạng bào chế trên, còn có thể dùng dụng cụ,
thiết bị khác như máy rung động siêu âm, máy dùng
điện thể tạo ra thuốc khí dung để xông
hít.
Kỹ thuật và điều
kiện sản xuất
Kỹ thuật sản xuất
thuốc khí dung phải đảm bảo cho hoạt
chất ổn định trong thời hạn bảo
quản. Các hoạt chất kém ổn định: Oxytetracyclin,
hydrocortison, streptomycin, rifampicin,... phải sản xuất
ở trạng thái khí dung khô, trong thành phần của
thuốc không được chứa nước. Nếu
hoạt chất ổn định với dung môi
nước thì có thể bào chế thuốc ở thể
dung dịch nhũ tương hoặc hỗn dịch.
Kích
thước của các hạt mang hoạt chất trong
thuốc khí dung phải đủ mịn và phân tán
đều khi được đẩy ra khỏi
đầu phun. Với khí dung trị bệnh phổi
thường có hoạt chất kháng sinh, kháng viêm,..và kích
thước hạt phải nhỏ hơn 5mm. Mặt khác, áp lực khí đẩy
của chế phẩm phải đảm bảo
đưa thuốc tới được bề mặt
vị trí thuốc cần tác dụng, đồng thời
phù hợp với đặc điểm sinh lý
đường hô hấp và an toàn cho người sử
dụng.
Thuốc khí dung phải
được sản xuất trong điều kiện
đảm bảo chất lượng chung và phù hợp
với đường sử dụng thuốc, bao gồm
cả giới hạn vi sinh vật như quy định
ghi trong Yêu cầu giới hạn nhiễm khuẩn hoặc
dùng trên vết thương phải vô khuẩn ( Phụ
lục 13.6 Thử giới hạn nhiễm khuẩn và
Phụ lục 13.7 Thử vô khuẩn). Chất liệu
của bao bì đựng thuốc phải lựa chọn
đúng quy định.
Tiêu chuẩn chất
lượng của thuốc thành phẩm
Đạt
yêu cầu chất lượng theo các chuyên luận riêng.
Tiêu
chuẩn áp dụng cho thuốc khí dung hoàn chỉnh gồm:
Áp suất khí nén, cỡ hạt và phân bố cỡ hạt
khi phun thuốc, khả năng phân liều của van,
tốc độ phun. Đặc tính an toàn: Điểm
bắt lửa của thuốc khi phun, khả năng
chịu áp lực của bình, độ kín của bao bì.
Nếu
dung môi dùng trong khí dung có chứa ethanol thì phải xây
dựng tiêu chuẩn và phương pháp định
lượng hàm lượng
ethanol trong thuốc .
Thuốc
thành phẩm phải đáp ứng các tiêu chuẩn chung
về: Nồng độ, hàm lượng hoạt
chất,...
Ghi
nhãn theo quy định và có tên các chất khí đẩy, các
chất phụ.
Bao
bì của khí dung :
Bao
bì đựng thuốc khí dung
cần có độ bền vững không ảnh
hưởng tới hoạt chất và các thành phần
của thuốc, đồng thời phải an toàn cho
sản xuất và sử dụng. Phải chịu
được áp lực cao của khí đẩy. Vật
liệu có thể bằng thủy tinh, kim loại, nhựa
hoặc phối hợp các vật liệu này .
Bao
bì bằng thủy tinh: Nên dùng loại trung tính và có thể
được bọc nhựa dẻo ở mặt ngoài .
Bao
bì bằng kim loại: Phải dùng loại không rỉ
như nhôm, thiếc và có thể tráng các lớp vecni bảo
vệ bề mặt trong của bình hay chai lọ nhất
là bình bằng nhôm.
Bao
bì bằng nhựa dẻo: Như polyethylen PE, polypropylen
PP,...
Bao
bì đựng thuốc trước khi đưa vào quy trình
sản xuất cần phải xử lý theo qui định.
Riêng mặt trong của bao bì phải kiểm soát để
giảm thiểu bụi, vi sinh vật theo yêu cầu và không
chứa tạp chất bôi trơn khuôn đúc bao bì
hoặc từ chất tẩy rửa.
Van
và ống dẫn thuốc :
Van
giữ cho bình kín dưới áp suất cao và phun thuốc
với lượng quy định. Có 2 loại van: Không
định liều và định liều.
Van không định liều: Van cho thuốc phun liên tục khi
nhấn lên van. Thuốc sẽ phun những lượng
phụ thuộc vào thời gian nhấn van, thường vài
giây, song có thể kéo dài hơn nếu cần.
Van định liều: Van chỉ phun những liều
thuốc chính xác, không phun liên tục, mà theo từng
liều. Liều thuốc thường tính theo thể tích
thuốc lỏng tương đương với
lượng hoạt chất đáp ứng yêu cầu
trị liệu. Các van có thể được chế
tạo để phun thuốc theo thế thẳng
đứng hoặc dốc ngược bao bì để hít
thuốc qua mũi hay miệng.
Ống nhúng: Là một ống nhỏ nhúng trong
thuốc và nối với van.Ống nhúng có chiều dài phù
hợp với chiều cao của bao bì và trạng thái
tập hợp của thuốc. Đường kính trong
của ống nhúng phải phù hợp với kích
thước hạt và độ nhớt của thuốc.
Ống nhúng và thân van thường xuyên tiếp xúc với
thuốc nên ngoài đặc tính bền hóa lý, không
độc, còn phải có bề mặt trong nhẵn, trơn,
không bị đọng thuốc, nghẹt thuốc trong
sử dụng. Nhựa polyethylen PE, polypropylen PP và Nylon hay
được dùng.
Đầu
phun, nút bấm và nắp bảo vệ:
Đầu
phun là một ống dẫn thuốc có lỗ nhỏ
với cấu tạo đặc biệt, gắn liền
với van để đưa thuốc ra khỏi van.
Đầu phun thuốc có thể theo thế thẳng
đứng hay nằm ngang và có hình dạng, kích cỡ phù
hợp với cơ quan đưa thuốc tới như
miệng, műi, tai, để hít hoặc dùng ngoài da.
Nút
bấm là bộ phận gắn liền trong hệ
thống van - đầu phun, khi ấn hay di chuyển
vị trí sẽ đẩy van về vị trí mở cho
thuốc phát ra khỏi đầu phun. Đầu phun và nút
bấm thường được chế tạo liền
một khối để dễ sử dụng, nhưng
đầu phun cűng có thể tháo rời, khi dùng mới
lắp.
Nắp
bảo vệ có chức năng bảo vệ giữ
đầu phun khỏi biến dạng và luôn sạch trong
sử dụng.
Độ
bền và độ an toàn sinh học của bao bì :
Bao
bì đựng thuốc cần có độ bền vững
không ảnh hưởng tới hoạt chất,
đặc biệt chúng không nhả ra thuốc những
thành phần độc hại khi thuốc tiếp xúc
với da, niêm mạc đường hô hấp hoặc
hấp thu làm độc tế bào trong các thuốc khí dung
để hít. Các thành phần của bao bì thường
xuyên tiếp xúc với thuốc như: Chai, lọ hoặc ống
dẫn thuốc,van bằng nhựa, vòng đệm bằng
cao su hoặc bao bì có lớp tráng bảo vệ bên trong
cần phải chọn lựa kỹ và có thử nghiệm
đánh giá độ bền và độ an toàn sinh học.
Các chất nhả ra từ cao su lưu hoá hoặc nhựa
như các chất đa nhân thơm, nitrosamin, chất chống
oxy hoá, các monome dẫn chất từ nhựa dẻo.
Vật
liệu chế tạo bao bì có phần tiếp xúc với
thuốc cần đạt giới hạn các chất trên
thông qua những thử nghiệm hoá học thích hợp.
Van
và ống dẫn thuốc bằng nhựa phải có
đánh giá về an toàn sinh học, tương tự bao bì
nhựa đựng thuốc tiêm (Phụ lục 17.3.2.
Đồ định và nút bằng chất dẻo dùng cho
chế phẩm thuốc tiêm).
Khí
đẩy :
Chức năng: Khí
đẩy là thành phần đặc trưng trong thuốc
khí dung, chúng có có chức năng ép đẩy thuốc và
tạo hệ phân tán mịn của thuốc qua đầu
phun. Nhưng nhiều trường hợp khí đẩy còn
tham gia với vai trò rộng hơn như là dung môi hoà tan
hoạt chất, tham gia vào hệ phân tán trong bào chế
để hình thành hệ nhű tương trong khí dung
bọt, như nhóm khí hoá lỏng. Khí đẩy có thể
đóng sẵn nhưng cűng có thể nén vào khi dùng
thuốc. Trong loại khí dung đóng sẵn khí đẩy,
lượng khí đẩy được nén vào bao
bì chứa thuốc tương ứng với trạng thái
áp suất dư, sao cho đảm bảo đẩy
hết lượng thuốc đóng gói. Đa số
thuốc khí dung đóng sẵn khí đẩy có áp
suất ở khoảng 2 - 7 kg / cm².
Các loại khí đẩy: Khí đẩy có thể ở trạng
thái khí hoặc trạng thái lỏng (khí hóa lỏng). Khí
đẩy dùng đơn giản nhất là không khí như
trong trường hợp khí dung kiểu piston hoặc
loại tương ứng, khi dùng khí mới
được bơm vào theo chỉ dẫn. Với
trường hợp khí đẩy đóng sẵn
thường dùng hỗn hợp các loại khí như khí
trơ, hidro carbon và dẫn chất. Nhóm khí trơ: Khí carbonic
(CO2), nitơ (N2), nitơ oxyd (N2O).
Nhóm khí hóa lỏng: Hydrocarbon và dẫn chất halogenocarbon
thường là dẫn chất của butan, pentan. Khí được
chọn phải an toàn, phù hợp với thành phần
của thuốc và phối hợp ở tỷ lệ thích
hợp để đạt được đặc tính
về áp suất hơi nén trên bề mặt của
thuốc thành phẩm.
Phương pháp
sản xuất
Tuỳ vào kiểu
thuốc khí dung hoàn chỉnh hay không hoặc là thiết
bị, dụng cụ cung cấp khí dung mà có phương
pháp chế tạo phù hợp. Sau đây chỉ nêu
phương pháp sản xuất thuốc khí dung hoàn
chỉnh chứa khí đẩy ở áp suất cao. Ở
dạng thuốc này có thể tiến hành theo 1 trong 2 quy
trình: Quy trình tiến hành ở nhiệt độ
thường, nén khí đẩy ở áp suất cao và quy
trình tiến hành ở nhiệt độ lạnh .
Quy
trình tiến hành ở nhiệt độ thường, nén
khí đẩy ở áp suất cao: Áp dụng
được cho cả hai trạng thái của khí
đẩy: dạng khí hoặc khí hóa lỏng. Các công
đoạn của quy trình này gồm : Chuẩn bị nguyên
phụ liệu và chuẩn bị bao bì để
đựng thuốc. Pha chế thuốc và đóng thuốc
vào bao bì sạch. Đặt van và phụ tùng, gắn
chặt chúng với bao bì cho kín. Đóng khí đẩy
đến áp suất ấn định. Dán nhãn. Nhập
kho, bảo quản chế phẩm .
Quy trình
tiến hành ở nhiệt độ lạnh: Dùng riêng cho khí hóa lỏng. Tiến hành
pha chế thuốc ở nhiệt thích hợp nhưng công
đoạn đóng khí đẩy phải tiến hành ở
nhiệt độ thấp, thường dưới 0oC.
Các công đoạn của quy trình này gồm: Chuẩn
bị nguyên phụ liệu và chuẩn bị bao bì
để đựng thuốc. Pha chế thuốc và
đóng thuốc vào bao bì sạch. Đóng khí đẩy
với lượng thích hợp theo phương pháp cân.
Đặt van và phụ tùng, gắn chặt chúng với bao
bì cho kín. Dán nhãn. Nhập kho, bảo quản chế phẩm
.
Quá trình pha chế,
sản xuất thuốc khí dung cần phải phải
kiểm soát các thông số như khối lượng
thuốc, lượng khí đẩy và áp suất, khả
năng hoạt động của van, độ kín của
bao bì,..
Nhãn thuốc:
Thuốc
khí dung thành phẩm phải được dán nhãn có nội
dung phù hợp với quy chế chung. Ngoài ra, nhãn cần có
những lưu ý, cảnh báo riêng biệt cần thiết
cho người sử dụng ở từng loại
thuốc khí dung, chẳng hạn :
Thuốc
khí dung không được phun trực tiếp vào mắt
hoặc niêm mạc.
Thuốc
khí dung dùng riêng để hít, khi hít phải thận
trọng, phải thực hiện theo những chỉ
dẫn cần thiết của đơn thuốc hoặc
hướng dẫn của thầy thuốc. Không nên tự
dùng thuốc khí dung để hít nếu không
được chỉ định vì có thể ngạt
thở hoặc nguy hiểm đến tính mạng.
Thuốc
khí dung là chế phẩm đóng gói khí nén ở áp suất
cao.Tuyệt đối không để những loại
thuốc này gần lửa hoặc để ở nơi
nhiệt độ cao từ 50 0C trở lên. Không
đốt, không đè nén, không chọc vật nhọn vào
thuốc.
Phải
để thuốc khí dung xa tầm tay trẻ em .
Việc
sản xuất các thuốc khí dung có sử dụng khí
đẩy là các hydrocarbon hoặc dẫn chất halogenohydrocarbon,
phải tuân thủ các quy định hiện hành.